Η Γενική Διεύθυνση Εσωτερικής Λειτουργίας είναι αρμόδια για το συντονισμό και την παρακολούθηση της λειτουργίας όλων των οργανικών μονάδων που υπάγονται σ’ αυτή για την επίτευξη των επιχειρησιακών στόχων και την εξασφάλιση των προϋποθέσεων της εύρυθμης λειτουργίας τους και την αντιμετώπιση των προβλημάτων και των υποθέσεων αρμοδιότητάς τους.
Συγκροτείται από τις εξής οργανικές μονάδες:
Διεύθυνση Διαφάνειας και Ηλεκτρονικής Διακυβέρνησης, με έδρα τη Μυτιλήνη και επιτελική αρμοδιότητα σε όλη την Περιφέρεια Βορείου Αιγαίου.
Διεύθυνση Οργάνωσης και Εξυπηρέτησης του Πολίτη, με έδρα τη Μυτιλήνη και επιτελική αρμοδιότητα σε όλη την Περιφέρεια Βορείου Αιγαίου.
Διεύθυνση Διοικητικού Περιφερειακής Ενότητας Λέσβου, με έδρα τη Μυτιλήνη με επιτελική αρμοδιότητα σε όλη την Περιφέρεια και τοπική αρμοδιότητα τις Περιφερειακές Ενότητες Λέσβου και Λήμνου.
Διεύθυνση Διοικητικού Περιφερειακής Ενότητας Σάμου, με έδρα τη Σάμο και τοπική αρμοδιότητα στις Περιφερειακές Ενότητες Σάμου και Ικαρίας.
Διεύθυνση Διοικητικού Περιφερειακής Ενότητας Χίου, με έδρα τη Χίο και τοπική αρμοδιότητα στην Περιφερειακή Ενότητα Χίου.